Меркаптопурин *
Діюча речовина
Зміст
Відео: Меркаптопурин купити
Російська назва: меркаптопурин *
Латинська назва: Mercaptopurine *
Хімічна назва.
1,7-дигідро-6Н-пурин-6-тион (оксо-форма) (і у вигляді моногідрату)
Відео: Відео інструкції
Характеристика.Антиметаболіт, відноситься до групи аналогів пурину. За будовою близький до аденіну (6-амінопуріна), гіпоксантин (6-оксипуринов), гуаніну (2-аміно-6-оксипуринов), є тіоловим похідним. Жовтий кристалічний порошок. Практично не розчиняється у воді і спирті, розчинний в гарячій воді, в розчинах лугів. Молекулярна маса 170,19.
Фармакологія.Є конкурентним антагоністом пуринових підстав, S-фазоспеціфічним препаратом. Активність обумовлена активацією препарату в тканинах і пов`язана з пригніченням синтезу ДНК при менш вираженому дії на синтез РНК.
Конкурує з гіпоксантин і гуаніном за гипоксантин-гуанінфосфорібозілтрансферазу, що перетворює препарат в тиоинозиновой кислоту (ТВК). ТВК пригнічує ряд реакцій за участю іонозіновой кислоти (ІК), включаючи перетворення ІК в ксантинових і аденілових кислоти через аденілсукцінат. В ході метилювання ТВК утворюється 6-метілтіоінозінат, блокуючий поряд з самої ТВК, глутамін-5-фосфорібозілпірофосфатамідотрансферазу - перший фермент у синтезі пуринових рібонуклеотідов- в результаті порушується мітотичний цикл (S-фаза), особливо в проліферуючих клітинах кісткового мозку і пухлин, гальмується ріст злоякісних новоутворень і проявляється цитотоксичний ефект.
В експериментах показано, що мічений меркаптопурин може відновлюватися з ДНК у формі дезоксітіогуанозіна. Деяка кількість меркаптопурина перетворюється на нуклеотидні похідні 6-тіогуанін шляхом послідовних дій інозінатдегідрогенази і ксантілатамінази, конвертують ТВК в тіогуаніловую кислоту. Резистентність пухлин у тварин часто пов`язана з втратою здатності клітин утворювати ТВК. Однак стійкість до меркаптопурин, особливо у людини при лейкозі, може виникати за рахунок інших причин.
В експериментальних дослідженнях встановлено, що меркаптопурин має канцерогенну дію. Надає також мутагенну дію, викликає хромосомні аберації в клітинах тварин і людини і домінантно летальні мутації у самців мишей. Володіє ембріотоксичність. У ембріонів щурів викликає патологічні зміни.
Всмоктування з шлунково-кишкового тракту вариабельное і неповне (до 50%). Зв`язування з білками плазми - близько 19%. Погано проходить через гематоенцефалічний бар`єр, в незначних кількостях виявляється в спинно-мозкової рідини. Метаболізується в печінці (активації та катаболізм) - розпад відбувається головним чином за участю ксантиноксидази. Виводиться нирками в незміненому вигляді (7-39%) і у вигляді метаболітів (тіомочевая кислота, що утворюється в результаті прямого окислення за участю ксантиноксидази, метиловані тіопурин). Фармакологічний ефект, більшою мірою, обумовлений метаболітами. Після прийому всередину 46% дози виводиться за перші 24 год з сечею, метаболіти в сечі виявляються вже через 2 ч. Метаболіти продовжують визначатись в сечі протягом декількох тижнів після припинення лікування-фармакологічно активні і мають більший Т1/2, ніж сам меркаптопурин. Т1/2 - трифазний: 45 хв, 2,5 ч і 10 ч відповідно.
Через швидке метаболізму в активні внутрішньоклітинні похідні гемодіаліз не ефективний для зменшення токсичності меркаптопурина.
Показання.Гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлолейкоз (в т.ч. гострий міелоцітарний лейкоз) хронічний мієлолейкоз (індукція ремісії і підтримуюча терапія), хоріонепітеліома матки, ретикульоз; хронічний гранулоцитарний лейкоз.
Протипоказання.Гіперчутливість, вагітність, годування груддю.
Обмеження до застосування.Пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія з числом лейкоцитів менше 3 · 109/ Л, тромбоцитопенія з числом тромбоцитів менше 100 х 109/ Л), гострі вірусні (в т.ч. вітряна віспа, оперізуючий лишай), грибкові та бактеріальні захворювання, ниркова і / або печінкова недостатність, гіперурикемія, подагра або уратних нефроуролітіаз (в т.ч. в анамнезі), вік до 2 лет.
Побічна дія.З боку нервової системи та органів чуття: головний біль, слабкість.
З боку серцево-судинної системи і крові: лейкопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, анемія, панцитопенія (в період активної терапії при гострому мієлогенна лейкозі у хворих часто відзначається період відносної аплазії кісткового мозку, при цьому важливо проводити відповідне підтримуючу терапію).
З боку органів шлунково-кишкового тракту: нудота, блювота, діарея, зниження апетиту, гепатотоксична дія (гепатотоксичність має токсико-алергічний генез і частіше виникає при перевищенні дози 2,5 мг / кг / добу) або холестаз (жовтушність склер або шкіри), виразка слизової оболонки порожнини рота-рідко - виразка слизової оболонки кишечника, діарея, панкреатит, гепатонекроз.
З боку сечостатевої системи: гіперурикемія, нефропатія.
Алергічні реакції: лікарська лихоманка, висипання на шкірі, свербіж.
Інші: гіперпігментація шкіри, зниження імунітету і схильність до інфекцій.
Взаємодія.Алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон, колхіцин підвищують (взаємно) активність і токсичність. Алопуринол посилює токсичну дію внаслідок уповільнення метаболізму. На тлі урикозурических противоподагрических засобів підвищується ризик розвитку нефропатії. При спільному застосуванні з непрямими антикоагулянтами меркаптопурин може підвищувати антикоагулянтну активність і / чи ризик кровотеч в результаті зниження в печінці синтезу факторів зсідання крові і порушення утворення тромбоцитів, або знижувати антикоагулянтну активність за допомогою підвищення синтезу або активації протромбіну. Мієлотоксичності препарати або променева терапія адитивно пригнічують функції кісткового мозку. Інші імунодепресанти (глюкокортикоїди, азатіоприн, хлорамбуцил, кортикотропин циклофосфамід, циклоспорин) збільшують ризик інфекції і вторинних пухлин (посилення імунодепресивної дії). Одночасний прийом з доксорубіцином значно збільшує ризик гепатотоксичності. Існує повна перехресна резистентність між меркаптопурином і тіогуанін. У поєднанні з живими вірусними вакцинами може викликати інтенсифікацію процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення побічної дії вакцини і зниження вироблення антитіл у відповідь на введення як живих, так і інактивованих вакцин.
Спосіб застосування та дози.Всередину. Режим дозування індивідуальний. Зазвичай дорослим і дітям початкова доза - 2,5 мг / кг / сут, в подальшому добову дозу коригують залежно від клінічного ефекту і стану кістково-мозкового кровотворення пацієнта. Можливе підвищення дози до 5 мг / кг / добу (не більше) протягом 4 тижнів. Підтримуюча доза: 1,5-2,5 мг / кг на добу. Хворим з печінковою і / або нирковою недостатністю дозу знижують. При призначенні одночасно з алопуринолом (300-600 мг / добу) застосовують тільки 1 / 3-1 / 4 звичайної дози меркаптопурина (зниження інтенсивності метаболізму за рахунок блокади ксантиноксидази).
Добову дозу застосовують зазвичай одноразово. Застосовують також у комбінованій хіміотерапії.
Передозування.симптоми: негайні - анорексія, нудота, блювота, діарея- відстрочені - мієлосупресія, дисфункція печінки, гастроентерит.
Ризик передозування підвищується при одночасному прийомі алопуринолу.
лікування: симптоматичне (ефективного антагоніста немає, гемодіаліз практично неефективний). У перші 60 хв після передозування можна застосовувати всередину активоване уголь.
Застосування при вагітності та годуванні груддю.Протипоказано при вагітності (тератогенність, ембріотоксичність). Застосування меркаптопурина при вагітності супроводжувалося підвищеним ризиком викидня або передчасними пологами.
Категорія дії на плід по FDA - D.
На час лікування слід припинити грудне вигодовування.
Запобіжні заходи.З обережністю призначають людям похилого віку (більш ймовірні вікові порушення функції нирок) і дітям (потрібне зменшення доз), пацієнтам, яким раніше проводилася променева або хіміотерапія, хворим з пухлиною нирок, при нирковій і печінковій недостатності.
Пацієнт повинен бути попереджений про токсичність препарату і неприпустимість його застосування без консультації з лікарем. Може підвищувати ризик вторинного раку і нефропатії (обумовленої підвищенням утворення сечової кислоти). Щоб уникнути ризику нефропатії не слід застосовувати одночасно з меркаптопурином урикозурические кошти. З обережністю застосовують після протипухлинної або променевої терапії.
Рекомендується обережність при поводженні з таблетками (поділі їх навпіл), щоб уникнути забруднення рук або вдихання препарату.
Стоматологічні втручання слід завершити до початку терапії або відкласти до нормалізації картини крові (можливе підвищення ризику мікробних інфекцій, уповільнення процесів загоєння, кровоточивість ясен). В ході лікування дотримуватися обережності при використанні зубних щіток, ниток або зубочисток.
Дотримуватися обережності при комбінованої терапії-необхідно приймати кожен препарат призначений час.
Відео: Лікування раку за методом Rudolf Breuss
В процесі лікування важливо споживання достатньої кількості рідини і подальше посилення діурезу для забезпечення виведення сечової кислоти.
В період лікування не рекомендується проведення вакцинації вірусними вакцинами, слід уникати контакту з людьми, які отримали вакцину проти поліомієліту, з хворими бактеріальними інфекціями. Застосовувати живі вірусні вакцини у хворих лейкозом у стадії ремісії не слід принаймні протягом 3 міс після останнього курсу хіміотерапії. Імунізацію пероральної вакциною проти поліомієліту людей, що знаходяться в близькому контакті з таким хворим, особливо членів сім`ї, слід відстрочити.
Відео: Лейкеран (Хлорамбуцил) / Leukeran
Поява ознак пригнічення функції кісткового мозку, незвичайних кровотеч або крововиливів, чорного дегтеобразного стільця, крові в сечі або калі або точкових червоних плям на шкірі вимагають негайної консультації лікаря.
Обережно, щоб уникнути випадкових порізів гострими предметами (безпечної бритвою, ножицями), уникати занять контактними видами спорту або інших ситуацій, при яких можливі крововилив або травми.
У хворих з розвиненої в результаті застосування меркаптопурина тромбоцитопенией рекомендується дотримуватися особливих застережних заходів (обмеження частоти венопункцій, відмова від в / м ін`єкцій, проведення аналізів сечі, калу і секретів на приховану кров- запобігання запорів, відмова від вживання ацетилсаліцилової кислоти і т.д. ).
Лікування повинно проводитися під ретельним клінічним і гематологічним контролем. Під час і після закінчення лікування (протягом 2 тижнів) не рідше ніж 2 разів на тиждень проводять контроль периферичної крові і кістковомозкового кровотворення. Необхідний контроль за функціями печінки і нирок, рівнем сечової кислоти в крові.
Для запобігання гіперурикемії рекомендується рясне пиття, при необхідності - алопуринол і подщелачивание сечі. При зменшенні кількості лейкоцитів і тромбоцитів нижче допустимого рівня, схильності до кровотеч або появі жовтяниці меркаптопурин слід скасувати. Необхідно ретельно стежити за картиною крові і, при необхідності, проводити підтримуючу терапію і переливання крові. Хворих з розвиненої лейкопенією слід ретельно спостерігати для виявлення ознак виникнення інфекції, при необхідності призначають антибіотики. Хворим з нейтропенією при підвищенні температури тіла антибіотики широкого спектру дії призначають емпірично до отримання результатів бактеріологічних досліджень і відповідних діагностичних тестів.
У період лікування будь-якого з статевих партнерів рекомендується використовувати контрацепцію.
