Каберголін *

Діюча речовина

(Міжнародна непатентована назва)

Російська назва: каберголін *
Латинська назва: Cabergoline *

Хімічна назва.

1 - [(6-Аллілерголін-8бета-іл) карбоніл] -1- [3- (диметиламіно) пропіл] -3-етілмочевіна

Характеристика.

Білий порошок. Розчинний в етиловому спирті, хлороформі, N, N-диметилформаміді, слабо розчинний в 0,1 н. соляній кислоті, незначно розчинний в н-гексані, не розчиняється у воді.

Фармакологія.

Є агоністом дофамінових рецепторів пролонгованої дії. Має високу афінність до D₂-дофамінових рецепторів, низьким - до D₁-дофамінових, альфа₁- і альфа₂-адренергическим, 5-HT₁- і 5-HT₂-серотонінових рецепторів.

За даними досліджень in vitro, надає пряму інгібуючу дію на секрецію пролактину лактотрофамі гіпофіза щурів (секреція пролактину передньою долею гіпофіза знаходиться під інгібуючим впливом гіпоталамуса, здійснюваного, ймовірно, через звільнення дофаміну тубероінфундибулярному нейронами), in vivo зменшує вміст пролактину в плазмі у резерпінізірованних щурів.

Клінічні дослідження

У двох рандомізованих, подвійних сліпих дослідженнях, одне з яких плацебо-контрольоване, друге - порівняльне (з використанням бромокриптина), вивчалося гіпопролактинемічний дію каберголина у жінок з гіперпролактинемією. У плацебо-контрольованому дослідженні (плацебо n = 20, каберголін n = 168) зазначалося дозозависимое зниження рівня пролактину в плазмі з його нормалізацією після 4 тижнів терапії у 29%, 76%, 74% і 95% жінок, які отримували каберголин двічі в тиждень в дозі 0,125, 0,5, 0,75 і 1,0 мг відповідно. За даними 8-тижневого подвійного сліпого порівняльного дослідження (каберголін n = 223, бромокриптин n = 236), вміст пролактину в плазмі нормалізувався у 77% жінок, які отримували каберголин в дозі 0,5 мг двічі на тиждень. Менструації відновилися у 77% жінок, галакторея зникла у 73% жінок, які отримували каберголин.

Фармакокінетика

Прийом їжі не впливає на фармакокінетику. За даними досліджень на 12 здорових добровольцях, C_max досягається через 2-3 ч і складає 30-70 пг / мл при одноразовому прийомі в дозі 0,5-1,5 мг. Плазмова концентрація в діапазоні доз 0,5-7 мг зростала пропорційно дозі у 12 здорових добровольців і 9 пацієнтів з паркінсонізмом. Було відзначено (дослідження на 12 здорових добровольцях), що рівноважна концентрація каберголина при багаторазовому прийомі протягом тижня перевищує таку після одноразового прийому в 2-3 рази. Абсолютнабіодоступність каберголина неізвестна- значна частина прийнятої дози піддається ефекту "першого проходження" через печінку. Зв`язування з білками плазми не залежить від концентрації в плазмі і становить 40-42%. Каберголін і / або його метаболіти добре розподіляються в тканинах: в дослідженнях на тварин з вимірюванням загальної радіоактивності виявлено більш ніж 100-кратне перевищення концентрації каберголина і / або його метаболітів в гіпофізі в порівнянні з їх вмістом в плазмі крові. Піддається екстенсивному метаболізму переважно шляхом гідролізу по ацілмочевінной зв`язку або залишкам сечовини (при цьому знижується гіпопролактинемічний ефект, тому що основні метаболіти каберголина не роблять подібної дії). Біотрансформація в печінці за участю цитохрому P450 мінімальна- в дослідженнях на щурах каберголин не викликав індукції або інгібування цитохрому P450. T_1/2 становить 63-69 год-повільне виведення забезпечує пролонгований гіпопролактинемічний ефект. Позанирковий і нирковий кліренс каберголина складають близько 3,2 л / хв і 0,08 л / хв відповідно. У дослідженнях на 5 здорових добровольцях виявлено, що каберголін виводиться нирками і кишечником (22% і 60% відповідно) протягом 20 днів-менш 4% виявлено в сечі у незміненому вигляді. Ниркова екскреція у пацієнтів з гіперпролактинемією схожа з такою у здорових добровольців.

У дослідженнях на 12 пацієнтах з нирковою недостатністю помірного і тяжкого ступеня змін фармакокінетики каберголина виявлено не було. У 12 пацієнтів з легкою і помірною печінковою дисфункцією (значення за шкалою Child-Pugh &le- 10) не було виявлено змін C_max і AUC, у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (значення за шкалою Child-Pugh більше 10) C_max і AUC збільшувалися. Клінічних випробувань каберголина, що включають достатню кількість пацієнтів у віці 65 років і старше, для оцінки відмінностей його впливу на людей похилого і більш молодого віку не проводилося. За наявними даними, відмінностей у відповіді на терапію каберголіном між людьми похилого віку та більш молодими пацієнтами не виявлено. Підбір дози для пацієнтів похилого віку повинен проводитися з обережністю, з використанням більш низьких початкових доз, оскільки в літньому віці частіше зустрічається погіршення функцій печінки, нирок, серця, а також частіше одночасно приймаються інші лікарські засоби з приводу супутніх захворювань.

Відео: Допінг без купюр Каберголін

У дослідженнях на здорових добровольцях, які отримували 0,05-1,5 мг каберголіну одноразово, інгібування секреції пролактину проявлялося при прийомі доз, що перевищують 0,2 мг. при дозах &ge- 0,5 мг зазначалося максимальне пригнічення у більшості випробовуваних, а більш високі дози каберголіну викликали гіпопролактинемічний ефект ще у більшої кількості випробовуваних, з більш раннім початком і більшою тривалістю дії. У 92-100% добровольців, які отримали 1 і 1,5 мг каберголіну, і у 50% піддослідних, отримали 0,5 мг каберголіну, максимальний ефект відзначався через 3 ч. У 51 пацієнта з гіперпролактинемією, яка отримувала каберголин одноразово в дозах 0,3 -1 мг, максимальна зниження рівня пролактину плазми було відзначено при прийомі 0,6 мг каберголіну. Час настання максимального ефекту склало 48 ч, тривалість дії каберголина досягала 14 днів. У дослідженнях на 72 здорових добровольцях, які приймали каберголин одноразово або багаторазово в дозах до 2 мг, була відзначена селективність дії каберголина: впливу на секрецію інших гормонів, що виробляються передньою долею гіпофіза (СТГ, ФСГ, ЛГ, АКТГ, ТТГ), або кортизол не виявлено .

Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність

Відео: Каберголін Достинекс Бромкрептін Гино Гинекомастия

Дослідження канцерогенності проводилося на мишах і щурах, які отримували каберголин шляхом годування через шлунковий зонд, введений через ніс, в дозах до 0,98 мг / кг / сут і 0,32 мг / кг / добу відповідно. У мишей було відмічено невелике збільшення числа випадків лейоміоми тіла і шийки матки і лейоміосаркоми матки. У щурів кілька почастішали випадки злоякісних пухлин тіла і шийки матки, а також інтерстіціальноклеточной аденоми. Випадки пухлин у самок гризунів можуть бути пов`язані з тривалою супресією секреціїпролактину, необхідного для функціонування жовтого тіла (при відсутності пролактину підвищується співвідношення естроген / прогестерон, що призводить до збільшення ризику розвитку пухлин матки). У самців гризунів зниження рівня пролактину в плазмі веде до підвищення вмісту в плазмі ЛГ, що вважається компенсаторною реакцією для підтримки синтезу тестікулярних стероїдів.

У серії досліджень in vitro (Включаючи тест Еймса, тест V79 на клітинах китайського хом`ячка, тест ушкодження і репарації ДНК на Saccharomyces cerevisiae D₄, тест хромосомнихаберацій на лімфоцитах людини та ін.), а також в мікроядерний тесті на клітинах кісткового мозку мишей мутагенних властивостей не виявлено. У дослідженні на самках щурів, які отримували каберголин в дозі 0,003 мг / кг / добу (1/28 МРДЧ- дози для щурів (мг / м² / Тиждень) розраховувалися відповідно до МРДЧ (мг / м² / Тиждень) для людини масою тіла 50 кг) протягом 2 тижнів перед початком і протягом усього періоду спарювання, запліднення не настав.

Застосування.

За даними Physicians Desk Reference (2005), каберголин показаний при гіперпролактинемії, ідіопатичною або викликаною аденомою гіпофіза.

Протипоказання.

Гіперчутливість (в т.ч. до похідних ергоалкалоіди), неконтрольована артеріальна гіпертензія, симптоми порушення функції серця і дихання внаслідок фіброзних змін або наявність таких симптомів в анамнезі.

Обмеження до застосування.

Артеріальна гіпертензія, пов`язана з вагітністю (еклампсія, прееклампсія), одночасний прийом антагоністів дофамінових D₂-рецепторів, засобів, що мають гіпотензивний ефект, порушення функції печінки, дитячий вік (безпека і ефективність не встановлені).

Побічна дія.

Безпека каберголина досліджувалася більш ніж у 900 пацієнтів з гіперпролактінеміей- вираженість більшості побічних ефектів була слабкою або помірною. В 4-тижневому подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні пацієнти отримували каберголин в фіксованих дозах 0,125, 0,5, 0,75 і 1,0 мг два рази на тиждень-дози були зменшені вдвічі протягом першого тижня. Відзначалися такі побічні ефекти (поруч з назвою зазначений відсоток народження даного побічного ефекту в групі каберголіну, в дужках - в групі плацебо):

З боку нервової системи та органів чуття: головний біль 26% (25%), запаморочення 15% (5%), вертиго 1% (0%), парестезія 1% (0%), сонливість 5% (5%), депресія 3% (5%), нервозність 2% (0%), астенія 9% (10%), стомлюваність 7% (0%), порушення зору 1% (0%).

З боку серцево-судинної системи і крові (кровотворення, гемостаз): ортостатичнагіпотензія 4% (0%).

З боку шлунково-кишкового тракту: диспепсія 2% (0%), нудота 27% (20%), блювота 2% (0%), запор 10% (0%), біль в животі 5% (5%).

Інші: приливи жару 1% (5%), біль в молочних залозах 1% (0%), дисменорея 1% (0%).

Безпека каберголина досліджувалася в контрольованих і неконтрольованих випробуваннях приблизно у 1200 пацієнтів з хворобою Паркінсона, які отримували каберголин в дозах, які значно перевищують МРДЧ для пацієнтів з гіперпролактинемією (до 11,5 мг / добу). У цих пацієнтів додатково були виявлені такі побічні ефекти, як дискінезія, галюцинації, сплутаність свідомості, периферичні набряки. Рідко відмічались серцева недостатність, плевральнийвипіт, легеневий фіброз, виразка шлунка або дванадцятипалої кишки, є повідомлення про один випадок констриктивному перикардиту.

У постмаркетингових дослідженнях зареєстровані наступні побічні реакції, пов`язані із застосуванням каберголіну (див. "Запобіжні заходи"): Вальвулопатія, фіброз, гіперсексуальність, підвищення лібідо, алопеція, агресивність.

Взаємодія.

Не слід застосовувати одночасно з антагоністами дофамінових D₂-рецепторів (похідні фенотіазину, бутирофенона, тіоксантена, метоклопрамід). Одночасний прийом з препаратами, що мають високий ступінь зв`язування з білками плазми, з малою ймовірністю може впливати на зв`язок каберголина з білками плазми. Слід з обережністю застосовувати одночасно з засобами, що мають гіпотензивний ефект.

Спосіб застосування та дози.

всередину, в початковій дозі 0,25 мг 2 рази на тиждень. Можливе підвищення дози до 1 мг 2 рази на тиждень (під контролем вмісту пролактину в плазмі). Дозу підвищують не частіше, ніж раз на 4 тижні. Якщо нормальний рівень пролактину плазми підтримується протягом 6 міс, лікування можна припинити, однак слід регулярно контролювати вміст пролактину, щоб при необхідності відновити терапію. Ефективність терапії тривалістю понад 24 місяців не встановлена.

Передозування.

симптоми: закладеність носа, непритомність, галюцинації.

лікування: симптоматичне, підтримання АТ.

Застосування при вагітності та годуванні груддю.

При вагітності слід застосовувати з обережністю, якщо очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду (адекватних контрольованих досліджень каберголіну у вагітних жінок не проводилося). Пацієнток слід попередити про необхідність інформування лікаря про заплановану, передбачуваної або відбулася вагітності для вирішення питання про продовження або припинення терапії.

Категорія дії на плід по FDA - B.

Дослідження впливу каберголина на репродуктивну функцію проводилося на мишах, щурах і кроликах, які отримували його через шлунковий зонд, введений через ніс. У мишей, які отримували каберголин в дозі до 8 мг / кг / добу (55-кратне перевищення МРДЧ) протягом періоду органогенезу, зазначалося токсичну дію на материнський організм-тератогенного ефекту виявлено не було. У щурів, які отримували 0,012 мг / кг / сут каберголина (приблизно 1/7 МРДЧ) протягом періоду органогенезу, відзначалося підвищення постімплантаціонних ембріофетальної втрат. У кроликів при введенні каберголина протягом періоду органогенезу в дозі 0,5 мг / кг / добу (19 МРДЧ) зазначалося токсичну дію на материнський організм (зменшення маси тіла і виснаження). При дозі 4 мг / кг / добу (150 МРДЧ) підвищувалася частота виникнення різних вад розвитку плоду. Однак в інших дослідженнях при дозах каберголина до 8 мг / кг / добу (300 МРДЧ) у кроликів вад розвитку, ембріо- і фетотоксичні ефектів не відзначалося. Радіологічне дослідження вагітних самок щурів показало високу концентрацію каберголина і його метаболітів в стінці матки і відсутність їх накопичення в тканинах плода. При введенні щурам каберголина в дозах більше 0,003 мг / кг / добу (1/28 МРДЧ) за 6 днів до пологів і протягом періоду лактації сповільнювався зростання новонароджених, відзначалися випадки їх загибелі внаслідок зменшення секреції молока.

Невідомо, чи виділяється каберголин з грудним молоком у людини. Каберголін і його метаболіти виявлено в грудному молоці лактуючих щурів. Оскільки багато препаратів екскретуються з молоком у жінок і можливо серйозний негативний вплив каберголина на немовляти, слід прийняти рішення або про припинення грудного вигодовування, або про відмову від прийому каберголина (враховуючи ступінь необхідності цих ліків для матері).

Запобіжні заходи.

Вальвулопатія. Випадки серцевої вальвулопатії були зареєстровані у пацієнтів, які тривалий час отримували високі дози каберголіну (gt; 2 мг / добу) при лікуванні хвороби Паркінсона. Рідкісні випадки були зареєстровані в зв`язку з короткостроковим лікуванням (lt; 6 міс) або у хворих, які отримували низькі дози при лікуванні гіперпролактинемії.

Відео: пролактин ПІДВИЩЕНО І ЯК ПРИЙМАТИ Каберголін Достинексом

Лікарі повинні призначати найнижчу ефективну дозу каберголіну для лікування гіперпролактинемії і періодично оцінювати необхідність продовження цієї терапії. Крім того, у пацієнтів, які отримують довгострокове лікування, необхідний періодичний контроль за станом серця, в т.ч. ехокардіографія. Будь-пацієнт, у якого під час лікування каберголіном розвиваються ознаки або симптоми серцевих захворювань, в т.ч. задишка, набряки, застійна серцева недостатність або знову з`явився шум в серці, повинен бути обстежений на предмет можливої вальвулопатії.

Каберголін слід використовувати з обережністю у пацієнтів з наявними гемодинамически значущими захворюваннями клапанів або брали інші препарати, асоційовані з вальвулопатія.

Фіброз. Як і при використанні інших похідних ріжків, при тривалому прийомі каберголина були зареєстровані випадки плеврального випоту або легеневого фіброзу (деякі повідомлення були від пацієнтів, які раніше лікувалися ерготамінового агоністами допаміну). Каберголін не слід використовувати у пацієнтів з ознаками і / або клінічними симптомами респіраторних або серцевих розладів, пов`язаних з фіброзом тканин, в анамнезі або в даний момент. Повідомляється, що після діагностики плеврального випоту або легеневого фіброзу і внаслідок цього припинення лікування каберголіном, відзначалося поліпшення симптоматики.

Було встановлено, що показник ШОЕ був аномально збільшений в зв`язку з плевральним випотом / фіброзом. У випадках нез`ясовного підвищення ШОЕ рекомендується рентгенівське обстеження грудної клітини. Крім того, вимірювання сироватковогокреатиніну також може допомогти в діагностиці фибротических розладів.

Застосування каберголіну в початковій дозі, що перевищує 1,0 мг, може викликати ортостатичну гіпотензію. Каберголін не призначений для пригнічення або пригнічення фізіологічної лактації (використання з цією метою бромокриптина асоціювалося з ризиком розвитку артеріальної гіпертензії, інсульту, судом). Слід з обережністю призначати каберголін людям похилого віку, враховуючи ймовірність порушення функції печінки, нирок, серця, а також супутню патологію і які застосовуються у зв`язку з цим лікарські засоби.

Література.

Physicians Desk Reference.- 59th ed.- Thomson PDR.- 2005.- P. 2724-2726.

Увага, тільки СЬОГОДНІ!
Увага, тільки СЬОГОДНІ!