Аторвастатин *
Відео: Аторвастатин - Великий Огляд від Арчібальда
Зміст
Діюча речовина (Міжнародна непатентована назва)
Російська назва: аторвастатин *
Латинська назва: Atorvastatin *
Хімічна назва.
[R (R * R *)] - 2- (4-фторфеніл) -бета, дельта-дігідроксі- (1-метилетил) -3-феніл-4- [(феніламіно) карбоніл] -піррол-1-гептанова кислота ( і у вигляді кальцієвої солі)
Характеристика.Гіполіпідемічний засіб з групи статинів. Інгібітор ГМГ-КоА-редуктази.
Аторвастатин кальцію - білий або майже білий кристалічний порошок, нерозчинний у водних розчинах зі значеннями pH 4 і нижче-незначно розчинний в дистильованої воді, фосфатному буфері з pH 7,4 і ацетонітріле- мало розчинний в етанолі, легко розчинний в метанолі. Молекулярна маса 1209,42.
Фармакологія.Конкурентно селективно інгібує ГМГ-КоА-редуктазу, що перетворює 3 гідрокси-3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту (попередник стеролів, включаючи холестерин). Тригліцериди і холестерин у печінці включаються до складу ЛПДНЩ, надходять в плазму і транспортуються в периферичні тканини. Із ЛПДНЩ утворюються ЛПНЩ, які катаболізуються при взаємодії з високоаффіннимі рецепторами ЛПНЩ. Підвищення плазмових рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В сприяє розвитку атеросклерозу і є фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань, тоді як підвищення рівня ЛПВЩ асоційоване зі зниженням ризику серцево-судинних ускладнень.
Аторвастатин знижує рівні холестерину і ліпопротеїнів у плазмі крові, пригнічуючи ГМГ-КоА-редуктазу, а також гальмує синтез холестерину в печінці, збільшуючи число ЛПНП- рецепторів на поверхні клітин, сприяє посиленню захоплення та катаболізму ЛПНЩ. Пригнічує утворення ЛПНЩ і число частинок ЛПНЩ. Зменшує рівень холестерину-ЛПНЩ у хворих гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, яка зазвичай стійка до терапії гіполіпідемічними засобами.
У більшості пацієнтів дія проявляється через 2 тижні після початку терапії, максимальний ефект розвивається до 4-му тижні і зберігається протягом усього періоду лікування.
Токсичний вплив на ЦНС. Крововилив в мозок спостерігалося у собак при застосуванні аторвастатину протягом 3 міс у дозі 120 мг / кг / сут, крововилив в мозок і освіту вакуолей зорового нерва - у самок собак після 11 міс застосування аторвастатину в дозах до 280 мг / кг / сут. Доза 120 мг / кг / сут створювала системну експозицію приблизно в 16 разів перевищує таку при призначенні максимальної терапевтичної дози для людини (80 мг / добу) в перерахунку на AUC (0-24 год). У дворічному дослідженні були зафіксовані поодинокі тонічні судоми у двох собак (у одній - при дозі 10 мг / сут, в іншої - при дозі 120 мг / добу). Не відзначалося ознак пошкодження ЦНС у мишей при хронічному введенні аторвастатину в період аж до 2 років при дозах до 400 мг / сут і у щурів при дозах до 100 мг / сут. Ці дози створювали експозицію, в 6 разів (миші) і в 11 разів (щури) перевищує експозицію у людини при рекомендованій терапевтичній дозі 80 мг в перерахунку на AUC(0-24 год).
Судинні ушкодження в ЦНС, що характеризуються периваскулярними крововиливами, набряком і мононуклеарно-клітинної інфільтрацією периваскулярних просторів, відзначалися у собак, яким давали інші препарати цього класу. Хімічно подібні речовини того ж класу, що і аторвастатин, викликали дозозалежну дегенерацію зорового нерва при дозі, що створює плазмову концентрацію, в 30 разів перевищує таку у людини при прийомі максимально рекомендованої дози.
Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність
У дворічних дослідженнях канцерогенності у щурів з використанням доз аторвастатину 10, 30 і 100 мг / кг / сут дві рідкісні пухлини в м`язах були виявлені у самок при максимальній дозі: в одному випадку це була рабдоміосаркома, в іншому - фібросаркома. Ця доза відповідала значенням системної експозиції (плазмова AUC0-24 ч), В 16 разів перевищує величини експозиції у людини при пероральної дозі 80 мг. У дворічних дослідженнях канцерогенності у мишей при дозах аторвастатину 100, 200 і 400 мг / кг / сут було відзначено істотне збільшення частоти розвитку аденоми печінки при максимальній дозі у самців і карциноми печінки при максимальній дозі у самок. Ці випадки спостерігалися при значенні плазмової AUC0 -24 год, приблизно в 6 разів перевищує величину експозиції у людини при пероральної дозі 80 мг.
Відео: Холестерин і статини, чи варто приймати ліки
In vitro аторвастатин не виявляв мутагенних або кластогенних властивостей в наступних тестах (с / без метаболічної активації): тест Еймса з Salmonella typhimurium і Escherichia coli, тест з гипоксантин-гуанінфосфорібозілтрансферазой і тест на хромосомніаберації на клітинах яєчника китайського хом`ячка. Не виявлено мутагенності in vivo в мікроядерний тесті у мишей.
У дослідженнях у щурів при дозах аторвастатину до 175 мг / кг (експозиція в 15 разів вище експозиції у людини) негативного впливу фертильність не виявлено. При введенні щурам аторвастатину в дозі 100 мг / кг / добу (в 16 разів вище AUC у людини при дозі 80 мг) протягом 3 міс зафіксовані аплазія і аспермия в придатках яєчка у 2 з 10 щурів маса яєчок була значно знижена при дозах 30 і 100 мг / кг і маса придатків була нижче при дозі 100 мг / кг. У самців щурів, які отримували аторвастатин у дозі 100 мг / кг / добу протягом 11 тижнів до спарювання, була знижена рухливість сперми і її концентрація, а кількість аномальних сперматозоїдів підвищено. Аторвастатин не чинив несприятливого впливу на параметри сперми і репродуктивні органи у собак, які отримували його в дозах 10, 40 і 120 мг / кг протягом 2 років.
Аторвастатин швидко всмоктується після прийому всередину, ступінь абсорбції збільшується пропорційно підвищенню дози, Cmax досягається протягом 1-2 год. Абсолютна біодоступність - приблизно 14%, системна доступність щодо інгібування ГМГ-КоА-редуктази - приблизно 30%. Низька системна доступність обумовлена пресистемним метаболізмом в слизистій оболонці ЖКТ і / або при "першому проходженні" через печінку. Середній обсяг розподілу аторвастатину - приблизно 381 л. Зв`язування з білками плазми становить &ge-98%. Співвідношення рівнів кров / плазма дорівнює приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення аторвастатину в еритроцити. У печінки аторвастатин екстенсивно метаболізується за участю ізоферменту CYP3А4 цитохрому P450 з утворенням орто- і парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти чинять інгібуючу дію відносно ГМГ-КоА-редуктази, що подібна з таким аторвастатину. Інгібуючий ефект щодо ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів. Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та / або внепеченочного метаболізму (не береться вираженою кишечно- печінкової рециркуляції). Т1/2 аторвастатину - 14 ч. Завдяки наявності активних метаболітів ингибирующая активність щодо ГМГ-КоА-редуктази зберігається близько 20 -30 год. Менше 2% прийнятої внутрішньо дози аторвастатину визначається в сечі. Чи не виводиться в ході гемодіалізу.
Особливості фармакокінетики в окремих групах пацієнтів
У літніх людей плазмові концентрації аторвастатину вище (приблизно 40% для Cmax і 30% для AUC), ніж у дорослих пацієнтів молодого віку. значення Cmax у жінок вище на 20%, AUC - нижче на 10% (клінічного значення не має). Захворювання нирок не впливають на плазмові концентрації аторвастатину або його ефект на показники ліпідного обміну. У хворих на алкогольний цироз печінки концентрації аторвастатину значно підвищені: при порушенні функції печінки легкого ступеня вираженості (Child Pugh Class A) - в 4 рази (і C max, і AUC), при порушенні функції середнього ступеня вираженості (Child Pugh Class B) - Cmax в 16 разів, AUC - в 11 разів вище норми.
Показання.Первинна гіперхолестеринемія (гетерозиготна сімейна і несімейна гіперхолестеринемія, за Фредриксоном тип IIa), комбінована (змішана) гіперліпідемія (за Фредриксоном типи IIb і III), дисбеталіпопротеїнемія (по Фредриксоном тип III) (в якості доповнення до дієти), сімейна ендогенна гіпертригліцеридемія (за Фредриксоном тип IV), резистентна до дієтичних методів лікування. Гомозиготна спадкова гіперхолестеринемія (як доповнення до гіполіпідемічної терапії, в т.ч. аутогемотрансфузії очищеної від ЛПНЩ крові). Захворювання серцево-судинної системи (в т.ч. у пацієнтів без клінічних проявів ІХС, але мають підвищені чинники ризику її виникнення - вік старше 55 років, нікотинова залежність, артеріальна гіпертензія, генетична схильність), в т.ч. на тлі дисліпідемії - вторинна профілактика з метою зниження сумарного ризику смерті, інфаркту міокарда, інсульту, повторної госпіталізації з приводу стенокардії та необхідності в реваскуляризації.
Протипоказання.Гіперчутливість, захворювання печінки в активній стадії (в т.ч. активний хронічний гепатит, хронічний алкогольний гепатит), підвищення активності печінкових трансаміназ (більш ніж в 3 рази в порівнянні з верхньою межею норми) неясного генезу, печінкова недостатність, цироз печінки будь-якої етіології, вагітність і період лактації.
Обмеження до застосування.Захворювання печінки в анамнезі, тяжкі порушення електролітного балансу, ендокринні та метаболічні порушення, алкоголізм, артеріальна гіпотензія, важкі гострі інфекції (сепсис), неконтрольовані судоми, великі хірургічні втручання, травми, вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).
Побічна дія.У контрольованих клінічних випробуваннях (n = 2502) менше 2% пацієнтів припинили лікування в зв`язку з побічними ефектами, викликаними аторвастатином. Найбільш частими несприятливими ефектами, пов`язаними з прийомом аторвастатину, були запор, метеоризм, диспепсія і біль в животі.
З боку нервової системи та органів чуття: &ge-2% - головний біль, астенічний синдром, інсомнія, головокруженіе- lt; 2% - нездужання, сонливість, кошмарні сновидіння, амнезія, парестезії, периферична нейропатія, емоційна лабільність, порушення координації рухів, параліч лицьового нерва, гіперкінези, депресія, гіперестезія, амбліопія, сухість кон`юнктиви, порушення акомодації ока, крововилив в око, глаукома , шум у yшах, глухота, паросмія, втрата смакових відчуттів, спотворення смаку.
З боку серцево-судинної системи: &ge-2% - біль у грудей- lt; 2% - серцебиття, вазодилатація, непритомність, головний біль, постуральна гіпотензія, підвищення артеріального тиску, флебіт, аритмія, стенокардія, анемія, лімфаденопатія, тромбоцитопенія.
З боку респіраторної системи: &ge-2% - синусит, фарингіт, бронхіт, рініт- lt; 2% - пневмонія, диспное, бронхіальна астма, носова кровотеча.
З боку органів шлунково-кишкового тракту: &ge-2% - біль у животі, запор або діарея, диспепсія, метеоризм, тошнота- lt; 2% - анорексія або підвищення апетиту, сухість у роті, відрижка, дисфагія, блювання, стоматит, езофагіт, виразкові ураження слизової оболонки порожнини рота, гастроентерит, гастрит, ентерит, коліт, хейліт, виразка дванадцятипалої кишки, виразка шлунка, панкреатит, жовчна колька, холестатична жовтяниця, порушення функції печінки, гепатит, ректальні кровотеча, мелена, кровоточивість ясен, тенезми.
З боку опорно-рухового апарату: &ge-2% - артралгія, міалгія, артріт- lt; 2% - ригідність м`язів шиї, судоми м`язів ніг, бурсит, тендосиновіт, міастенія, міозит, кривошия, м`язовий гіпертонус, контрактури суглобів.
З боку сечостатевої системи: &ge-2% - урогенітальні інфекції, периферичні отекі- lt; 2% - гематурія, альбумінурія, часте сечовипускання, цистит, дизурія, ніктурія, нефролітіаз, нетримання сечі або затримка сечовипускання, імперативні позиви на сечовипускання, нефрит, вагінальна кровотеча, маткова кровотеча, метрорагія, епідидиміт, зниження лібідо, імпотенція, порушення еякуляції .
З боку шкірних покривів: lt; 2% - алопеція, ксеродермія, підвищене потовиділення, акне, екзема, себорея, виразки шкіри, екхімози, петехії.
Алергічні реакції: &ge-2% - шкірний сипь- lt; 2% - набряк обличчя, генералізований набряк, свербіж шкіри, контактний дерматит, кропив`янка.
Інші: &ge-2% - інфекції, випадкова травма, грипоподібний синдром, біль у спіне- lt; 2% - підвищена температура тіла, фотосенсибілізація, підвищення маси тіла, збільшення молочних залоз, гіперглікемія, гіпоглікемія, підвищення сироваткової креатинфосфокінази, ЛФ, підвищення АЛТ або АСТ, загострення подагри.
Побічні ефекти, відмічені в постмаркетингових дослідженнях при терапії аторвастатином: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозний висип (в т.ч. багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, розрив сухожилля.
Взаємодія.Ризик розвитку міопатії підсилюють циклоспорин, фібрати, еритроміцин, нікотинова кислота, протигрибкові засоби (азоли). Антациди знижують концентрацію аторвастатину на 35% (вплив на вміст холестерину ЛПНЩ не міняється). При повторному прийомі дигоксину і аторвастатину рівноважна концентрація дигоксину збільшується приблизно на 20% (за хворими, які приймають дигоксин, необхідно спостереження). При спільному застосуванні аторвастатину і пероральних контрацептивів AUC норетіндрону і етинілестрадіолу збільшується приблизно на 30 і 20%. При одночасному прийомі з еритроміцином (інгібітор CYP3A4) плазмова концентрація аторвастатину збільшується приблизно на 40%. Частота серцевих комбінації аторвастатину з колестиполом перевершуєтакої для кожного препарату окремо. Одночасне застосування з ЛЗ, що знижують концентрацію або активність ендогенних стероїдних гормонів (в т.ч. кетоконазол, спіронолактон, циметидин), збільшує ризик зниження вироблення ендогенних стероїдних гормонів (слід дотримуватися обережності).
Спосіб застосування та дози.всередину, незалежно від прийому їжі. Рекомендована початкова доза для дорослих - 10 мг 1 раз на добу. Далі дозу підбирають індивідуально. Дозу можна підвищувати кожні 4 тижні до максимальної - 80 мг / добу.
Передозування.лікування: симптоматична і підтримуюча терапія. Специфічного антидоту немає. Гемодіаліз неефективний.
Відео: Ліки при атеросклерозі. Аторвастатин. Порівняння швидкості пошуку інформації.
Застосування при вагітності та годуванні груддю.Аторвастатин проходить через плаценту і досягає в печінці плода рівня, еквівалентного рівню в плазмі матері. Аторвастатин не виявляв тератогенності у щурів при використанні в дозах до 300 мг / кг / сут і у кроликів при дозах до 100 мг / кг / сут. Ці дози створювали експозицію, в 30 (щури) і 20 (кролики) разів перевищує експозицію у людини (в перерахунку на площу поверхні тіла, в мг / м2).
У дослідженнях у щурів, які отримували аторвастатин в дозах 20, 100 і 225 мг / кг / сут з 7-го дня вагітності до 21 дня лактації, відзначалося зниження виживаності дитинчат при народженні, новонароджених, і дозрівання дитинчат самок, які отримували дози аторвастатину 225 мг / кг / сут. Працівниками Державтоінспекції зафіксовано зниження маси тіла на 4 і 21 день у дитинчат самок, які отримували аторвастатин у дозі 100 мг / кг / сут- зниження маси тіла при народженні, на 4, 21 і 91 день - при дозі 225 мг / кг / сут. Затримка розвитку відзначалася при дозі 100 мг / кг / добу (роторна активність) і 225 мг / кг / добу (переляк при звуках, порушення формування вушної раковини, час відкриття очей). Ці дози відповідають величинам AUC, в 6 (100 мг / кг) і 22 рази (225 мг / кг) перевищує AUC у людини при дозі 80 мг / сут. Рідкісні випадки вроджених аномалій спостерігалися після внутрішньоутробної експозиції інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази.
Холестерин і інші речовини, що синтезуються з холестерину, важливі для розвитку плода (включаючи синтез стероїдів і клітинних мембран). Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують синтез холестерину і, можливо, синтез інших біологічно активних речовин - похідних холестерину, ці ЛЗ можуть мати шкідливий ембріональний вплив при прийомі вагітними жінками. У зв`язку з цим інгібітори ГМГ-КоА-редуктази протипоказані в період вагітності і грудного вигодовування.
Є одне повідомлення про тяжкою уродженою кісткової деформації, трахео-езофагеальном свище і анальної атрезії (VATER-асоціація) у дитини, яка народилася у матері, яка приймала ловастатин з декстроамфетамін сульфатом в I триместрі вагітності.
Безпека застосування аторвастатину у вагітних жінок не встановлена.
Категорія дії на плід по FDA - Х.
Жінкам дітородного віку аторвастатин можна приймати тільки в разі використання ними надійних заходів контрацепції. Якщо хвора планує вагітність, вона повинна припинити прийом препарату принаймні за 1 міс до запланованої вагітності. У разі настання вагітності під час лікування прийом аторвастатину слід негайно припинити. Пацієнтка повинна бути проінформована про можливий ризик для плоду.
Відео: Холестерин шість. Чи треба пити таблетки (частина 2)
В експериментах на тваринах встановлено, що аторвастатин проникає в грудне молоко щурів. Рівні ЛЗ в плазмі і печінки дитинчат годуючих тварин становлять від таких в материнському молоці 50 і 40% відповідно.
Невідомо, секретується чи аторвастатин в грудне молоко у людини. Оскільки можливо серйозний негативний вплив на немовля, при прийомі аторвастатину необхідно припинити грудне вигодовування.
Запобіжні заходи.Перед початком і весь період лікування необхідно дотримуватися стандартної холестеринзнижувальної дієти.
Порушення функції печінки. Застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази для зниження рівня ліпідів в крові може призводити до зміни біохімічних показників, що відображають функцію печінки. При проведенні клінічних випробувань у пацієнтів, які отримували аторвастатин, частота стійкого підвищення рівня трансаміназ у сироватці (більше ніж в 3 рази вище рівня верхньої межі норми, що спостерігається в 2 або більше випадках) становила 0,7%. Частота цих порушень при дозах 10, 20, 40 і 80 мг була 0,2- 0,2 0,6 і 2,3%. У одного пацієнта розвинулася жовтяниця. Функцію печінки слід контролювати перед початком лікування, через 6 тижнів, 12 тижнів після початку прийому препарату і після кожного підвищення дози, а також періодично, наприклад кожні 6 міс. Зміна активності ферментів печінки зазвичай спостерігається протягом перших 3 місяців після початку терапії. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення рівня трансаміназ, повинні перебувати під контролем до повернення рівня ферментів до норми. У тому випадку, якщо значення АЛТ або АСТ більш ніж в 3 рази перевищують рівень верхнього допустимого рівня, рекомендується знизити дозу або припинити лікування.
Вплив на м`язи. У ряді випадків на тлі лікування аторвастатином у пацієнтів відзначалася міалгія, що не приводила до ускладнень. Пацієнти з дифузною міалгією, млявістю або слабкістю м`язів і / або значним підвищенням креатинфосфокінази представляють собою групу ризику щодо розвитку міопатії (яка визначається як біль в м`язах із супутнім підвищенням рівня креатинфосфокінази більш ніж в 10 разів порівняно з верхньою межею норми). При розвитку міопатії (або припущенні про її наявності) необхідно визначати активність креатінфосфокінази- якщо значне підвищення її рівня зберігається, то рекомендується знизити дозу або скасувати аторвастатин.
При призначенні комбінованої терапії аторвастатину з циклоспорином, похідними фиброевой кислоти, еритроміцином, кларитроміцином, імунодепресантами та протигрибковими препаратами азолового структури, а також нікотиновою кислотою в дозах, що викликають зниження рівня ліпідів, необхідно зіставляти потенційну користь і ступінь ризику і здійснювати спостереження за пацієнтами, у яких з`являються ознаки або симптоми м`язових болів, млявості або слабкості, особливо протягом перших місяців лікування та при підвищенні дози будь-якого з п Репарати.
Препарат повинен бути негайно скасований при появі ознак і наявності факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад гострої важкої інфекції, артеріальної гіпотензії, великого хірургічного втручання, травми, важких метаболічних і ендокринних порушень, а також порушень електролітного балансу).
Необхідно негайно звернутися до лікаря при появі непояснених болів або слабкості в м`язах, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням і лихоманкою.
